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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy. T( a3 o1 r0 l \* f
Cancer Discov. Aug 2015 # ]0 C! }$ o! Y) S
摘要
- q6 o2 |5 I9 j2 O* P1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
+ X c+ O$ ^- p8 T! z, ]2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好
; g+ F1 q' @7 h0 D; K3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 ( q" |% u4 A% D. }
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 7 R$ O1 ]4 Q2 Q) k1 A& Y4 _
背景
# f, x& @0 x4 H1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 / g/ B3 L# e: j7 o2 u J
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 + Z; b( U$ x, S/ p2 [
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变 9 o' n% t7 J. p- A: _4 o
, e' Y* k0 y ^& M2 `/ x5 {Multi-tumor regions 1 G1 J: D/ s8 G
方法2 w) y, C* E) Z; p' E6 J3 y, J
# c6 P& F7 P+ R% J n E) B结果——体细胞突变的瘤内异质性
- x& L8 o; }8 e. O/ Y2 G
以EAC005患者为例
$ C" W( F* `4 Q4 P. U; }对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类:
- N) q" t$ r7 m& u+ W$ ]7 d1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位
) v% i. p" l* F9 s, j& K0 q2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中 / T, O! t5 C8 \* _9 ] ?2 g
3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 # B5 Q7 }" {* R" V! ?* b/ r/ d
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位 ; P3 B0 T0 r2 g
后三类均属heterogenous突变 + u, ^: }4 ]6 Y
9 y. n1 r, D& X, c+ Z" Z5 o6 a其余7例患者的进化分析 8 |' P$ j3 ?1 N/ V. M) q
- B2 X9 [8 k6 ^/ `0 B4 a; ^4 I0 Z
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 . Q# S2 b/ P3 c; V+ ?
; o+ Z4 y/ H7 g4 m. ]* C. ~
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。
8 W* ]2 k Y U, ^% R* S+ m+ e, m
8 q# Y; R7 f9 T7 K! b4 b
结果显示:
, ^7 r" H' h" k9 S1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
: m( m: U8 I! l2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近
0 s$ ?% @* e3 C
& `" @+ q1 Z4 W0 t9 b1 o$ b' p) p3 EM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异 5 w0 o) t; R$ Q/ I0 z8 |1 Q
1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 . Q& p2 [% A: ~
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 7 j1 j- `0 w2 q9 u6 f: T/ T: H
结果——突变频谱的时空解析
+ l( b7 P: Z( N/ o* g3 T' V
% R: v- D5 s6 ]" O) `4 b& FTrunk代表早期突变;Branch代表晚期突变
6 A# z& D/ s3 v. `结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 % N2 C4 m2 O. [9 j Y3 T% w
" Y! @% C: t! p# }9 ?. ?5 Y接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多
5 b( z* k! b: c* a6 U; U
. b2 @; @, v% B( _; \, b
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 0 o7 ?& K9 s* f. ^: {2 O
讨论; G3 L7 j% u6 \0 g' i/ o" i
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部
( r: x- j) u% O4 E @( [( ^# |2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 . u7 x8 l8 I( Q/ ]) Q
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
3 {4 ?. j7 Y8 s: y. p6 _4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 4 i6 i2 ]6 v8 D- _* Z5 L
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