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[LV.1]初来乍到
从三代EGFR抑制剂的研发脉络看WZ4002的毒性
一代易、特是在临床应用后才发现它们对EGFR突变,特别是19、21因子突变有显效,对于耐药,研究者们都认为是一代药的可逆性导致药对靶点结合的不牢固造成的,于是他们研发出共价键的不可逆的二代抑制剂2992、PF002998和HKI272,为了增加有效率,他们还加了个HER2靶点,满怀信心地以为这下就能解决耐药问题了,结果却不理想,由于副作用,这些药无法用到有效浓度,在用到临床极限耐受浓度时,对EGFR+790突变的作用很弱,特别是对L858R点上的790突变基本无效,后来,周文军们发现是喹唑啉核心结构使药物作用于靶点和正常EGFR的药力相当,导致副作用大,药效低,于是他们筛选出了更有生物活性的嘧啶核心结构,合成出了三代的WZ4002和C0-1686,研究报告说,相比喹唑啉结构的二代药,三代药对EGFR790的药力增加了30—100倍,而对正常EGFR的药力确小了100倍,这样,三代药可以不受耐受限制使用到能够抑制790突变的有效浓度。
也就是说,三代药实际是二代药的改良版,作用机理都是一样的:共价键不可逆,与ATP争夺靶点,但药力增加了,副作用降低了,所以,像原来2992那种耐受不了的毒性三代药会很轻,至于这样一种化学物质对肝肾心等内脏的毒性尽管没有临床资料,但至少要比替吉奥、希罗达这样可以耐受的口服化疗药要安全的多,它的动物试验也没有看到急性毒性反应。
摘自又一个五年坛友
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我妈egfr 21突变,就是L858R点,易瑞沙3个月了,莫非换2992后效果会不好?
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