首个击败奥希替尼的药物组合获批！显著延长肺癌患者生存期

作者：seacat

2024年8月20日，强生宣布美国FDA批准埃万妥单抗(Amivantamab)+兰泽替尼（Lazertinib，曾译为拉泽替尼） 联合疗法用于EGFR突变（19del或L858R突变）的晚期肺癌患者的一线无化疗治疗方案， 该疗法的获批基于MARIPOSA Ⅲ期临床研究。

即将于9月举行的2024世界肺癌大会（WCLC 2024）披露了MARIPOSA研究总生存期（OS）数据，数据显示A+L组的死亡风险相比奥希替尼组显著下降23%，成为首个头对头击败奥希替尼的疗法。A+L组合一线治疗EGFR突变适应症上市申请已经于 2024 年 1 月 26 日获中国国家药监局药品审评中心（CDE） 受理，有望明年获批。

双靶抗体+三代TKI一线治疗击败奥希替尼

埃万妥单抗是一种靶向EGFR和c-MET的单抗隆抗体，兰泽替尼则是一种第三代EGFR-TKI。

MARIPOSA研究是一项全球性、随机对照、Ⅲ期临床试验，旨在评估埃万妥单抗联合兰泽替尼（A+L）对比奥希替尼单药、兰泽替尼单药用于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的疗效及安全性。

研究共纳入1074例受试者，其中429例接受A+L治疗，429例接受奥希替尼单药治疗，216例接受兰泽替尼单药治疗。患者基线特征平衡。入组患者的中位年龄为63岁，62%为女性，59%为亚洲人，41%有脑转移史。

该研究达到了主要终点，中位随访时间为22.0个月。基于独立评审委员会评估，与奥希替尼相比，A+L治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS），并降低患者疾病进展或死亡风险达30%[23.7 vs. 16.6个月；HR=0.70；P＜0.001]，且无论是否伴脑转移，是否亚洲人，患者的PFS获益一致。

图一 MARIPOSA研究亚洲患者PFS曲线，绿色为A+L组，灰色为奥希替尼组

PFS获益代表延缓了疾病进展，而OS（总生存期）获益才是真正延长患者生存期，所以OS是评价疗效的金标准，那么A+L达到金标准了吗？

即将在9月举行的WCLC 2024将公布MARIPOSA研究的最新OS数据，从目前披露的摘要可以看到最新的OS数据：A+L vs 奥希替尼：未达到vs 37.3月，HR=0.77，P=0.019，A+L组合相比奥希替尼可降低患者23%的死亡风险，而具有统计学意义。A+L组合成为首个头对头击败奥希替尼的疗法。

回看让奥希替尼获批一线适应症的FLAURA研究，该研究中奥希替尼的中位OS为38.6个月，和MARIPOSA研究中奥希替尼组的中位OS相差无几，提示MARIPOSA研究中A+L组合OS获益是可靠的。

具有TP53共突变等风险因素的患者PFS获益显著

具有TP53共突变、基线肝转移、脑转移以及基线或治疗期间ctDNA阳性为已知的风险因素，EGFR-TKI治疗的PFS更短。风险因素在EGFR突变患者中是常见的，例如TP53共突变发生率在EGFR突变患者中约为60%，要提高大部分EGFR患者一线治疗的疗效则需要提高对这些高风险患者的疗效。

MARIPOSA研究对高风险患者疗效进行探索性分析，具有以下任何一个风险因素的患者纳入高风险亚组：TP53共突变、基线肝转移、脑转移以及基线或治疗期间ctDNA阳性。而没有任何一个风险因素的患者纳入低风险亚组。

分析显示，高风险组中，A+L组合的中位PFS显著长于奥希替尼【20.3 vs15.0个月，HR 0.72（95% CI 0.58-0.90）；P  = 0.004】,而在低风险组中，A+L组合和奥希替尼的PFS无明显差异，中位PFS均为未达到。

MARIPOSA研究的探索性分析提示在高风险患者中A+L相比奥希替尼仍然可以显著改善PFS，这为A+L组合击败奥希替尼打下坚实基础，且获益惠及大部分难治的患者。

图二 A为高风险亚组PFS曲线，B为低风险亚组PFS曲线，蓝色为A+L组合，灰色为奥希替尼

埃万妥单抗皮下注射更方便，国内一线治疗有望明年获批

埃万妥单抗原本为静脉滴注药物，需要去医院输液，不过埃万妥单抗皮下注射剂型已经获得FDA批准，皮下注射相比静脉滴注疗效更好且使用上更方便，患者不需要在医院输液几个小时，只要打一针，5分钟搞定，而且注射不良反应相比静脉滴注明显减少。

2020 年 11 月 5 日，埃万妥单抗被中国药监局正式纳入突破性治疗品种，拟定适应症为治疗含铂双药化疗期间或之后进展，或对含铂化疗不耐受的 EGFR 20 号外显子插入突变的转移性或手术不可切除的非小细胞肺癌患者。联合兰泽替尼用于 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的一线治疗的上市申请已经于 2024 年 1 月 26 日获 CDE 受理，有望明年获批。

通过联合治疗提高EGFR突变一线治疗疗效是近年热点，尤其对于高风险患者，联合治疗获益明显，与奥希替尼联合化疗相比，A+L作为无化疗方案，不良反应更少，皮下注射使用更方便，患者治疗依从性明显更高，显然是更合适的联合疗法。

图三 CDE官网截图，A+L申请上市

参考文献

1、 https://www.jnj.com/media-center ... dvanced-lung-cancer

2、 OA02.03 - Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Longer Follow-up of the MARIPOSA Study.WCLC 2024.

3、 E. Felip,B.C. Cho,et al. Amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in first-line EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer with biomarkers of high-risk disease: a secondary analysis from MARIPOSA.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.05.541

文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。