“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46

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本文作者：Vv

* }- [! I" o6 H/ g6 c0 y% c* J2 K

关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，
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& E& G; F2 p* _3 s0 R; c. y' i2 W2 s免疫
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/ c1 V8 w2 D/ x疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎

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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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5 f. |- @9 l( ?- a2 W& a0 J- y的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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0 p) P; L' l( g0 f境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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! R5 C. K8 v: t" F# s- {2 {; |7 j应答。

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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2

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2 |( F5 P5 a$ y  k/ K5 m, H( ^结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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8 X+ Q$ q! A2 U活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。

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在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体


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3 f6 V1 E# ?( ]" X" F$ g4 P攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不


良事件(IRAEs)。

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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激

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% K. {9 j% K+ C! l( N7 V' [时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。


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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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3 t) \5 j: c  T免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
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一线治疗方案：国产免疫+化疗
4 m. s9 r. {# ^( \" P" W  @9 e3 W9 c

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
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* f6 B  j6 _1 F促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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- x& [" S2 Z( c" c常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

1 @; l6 O/ F# t# ~炎，抢救无效。

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病例二
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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& ~7 S  C. @, A叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
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渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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/ R1 Z( R/ m1 a: k0 u: t+ Q部重度感染患者不幸离世。
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病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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5 ^$ M* `- O  s" B/ S1 m' _5 C二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同

) ^( C+ o+ S! ~( L& p) A' S
时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像


  O$ @' t7 R- |- B/ T1 j9 p/ m学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四


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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-

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一线方案：卡博替尼；

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二线方案：PD-1单药。
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
& I! Z2 S$ U+ X

状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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5 [6 e& _; P9 n; ]1 E/ n; S
. H9 A* b" ~& {; M缩小。

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病例五
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患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12


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一线方案：白紫+卡铂+K药
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。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，

( }: p6 z8 p7 m7 l
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间

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8 d& @3 q! N7 y5 c( r% [抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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. \( }! e' o+ O
; h7 T% g2 y. O- N/ Y
8 z( `# u% X3 Y

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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; Q3 q, J% w6 w; _, j+ d- c缩，近乎CR。
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，



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& G& g: ]8 c4 z2 Y可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。


7 k# G+ _/ ]7 J3 @$ Q
7 L7 H2 m( _( d. Y2 @  }# n

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸

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* N( e% _: J# U( ]6 r# l痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
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6 z% e8 M' V) L5 S: s影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

  c& H: {0 X9 M3 I  \  t漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
9 e$ y: o) V/ C7 O
& ^2 ^1 U) i, K0 V9 h- y; X7 G6 r

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，

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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。



; S! o# J  U- L5 }" t, f6 |
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  q/ s' X) d; z0 _

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临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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4 T9 X  R% S2 M3 n1 b' z2 ]. W
0 Q  O4 F) v2 X! m( v6 |! S8 A查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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7 ^6 k6 g: }! b3 c3 E' t+ S% k高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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5 s+ }2 h) J8 `) ?) P1 j程。

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当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治


疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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: _* f' b5 [& N# {6 k% _1 C6 W并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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2 r! k% k* c$ N  ]标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
( L( L4 u8 y# P2 t) y: M  c
3 J# x: r6 P5 f" T! I

" [3 F) J9 a3 G- P5 n

参考文献：
. Q" k( U$ o- C+ t% g4 I5 M7 }
! _, G7 B. G, c

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
+ u) O( L  `6 d
: Y' w7 M+ _9 p; U& Y0 x" F* Z: J( g

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
# r# ]3 ^2 \& D9 b% {

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events


associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68
2 s; _# u2 ?0 {1 u" o2 E
1 s7 f2 S& U0 @6 A4 V

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,
8 f& _8 i: o* h; }! J

0 E2 a- l' f0 eVol.22, No.10


# }$ R* o8 \' @8 k* u: l5 r

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
8 j# D$ ~1 |# K7 \


reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
$ I) S6 G6 g# c  D: y9 H& }

) y: N* |; {! G% \) @5 A+ Hshows.medpagetoday.December 06, 2019.

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）

  @% @6 y" v; l5 P( ^

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330
' V7 z: v$ V/ E

. S6 k$ F9 V$ K. |

免责声明：
& h& ?$ C0 ?8 o- D* {

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床

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证据和治疗依据。

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: D/ L+ R4 y1 p! d$ x, U. |

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才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

& p8 n$ n! _$ d8 x请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
0 s/ C0 u3 `! l- G" D请问你家免疫性肝炎怎么处理?

口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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