［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

+ {( `* _& B1 x& j+ w  a) m文章概述
1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
6 c2 M1 ]& B, n  v8 S2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
0 I' G8 ]+ _8 a3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
5 N2 G+ f8 I9 `0 T  v* I( X8 v文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
' f  N6 @0 J% ?4 g' q+ H2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
4 t8 ]# O; g8 b1 n: a& g' S) d3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
% Q+ f! V* U# V: q  c4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
, {$ N) M! P, C4 D* C" v1.研究背景
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
: u/ o* ?* z6 R* ?: m2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
" a8 |+ I, l# u- r2. 试验设计
/ W8 S# E' H: U4 }( I' d研究流程
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% m2 P6 @; h$ e7 m5 }1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
3. 试验结果分析
1 g; p2 V6 h4 B( U8 u8 I患者临床获益比较
! `4 U& q+ d9 T3 ?7 X  ~: B) l
1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
$ ?, Y% a. T; y4 y. @% p% I不良反应汇总

8 l" e: w$ b& Y1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
! @3 r" {! N1 F% K! n; h" B4. HER2阳性IBC突变频谱分析
22名患者疗前样本突变频谱分析
2 e* d8 e( E- Y6 g5 \5 X
" T+ J6 ~% D+ O% I( N1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
) k9 L/ i' X+ a) O2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
4 p  f0 A; q8 p7 D
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
8 W. r: T5 U7 z# {% N2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
8 J- n" q9 q* i: n5. 治疗过程中的克隆进化分析
) ^' p/ [3 @# {: k4 j% @13对配对组织样本基因组分析

. z8 H$ q) i; Z# {" ^$ W$ S, }1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
: Y6 B- _( q) w; y2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
两种克隆进化模式

, d0 r8 w3 A- ]0 cT1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
4 I0 Q1 u' p  f! q1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
, }- R2 J, n4 \" z1 m) G6. 讨论
+ A: R2 R0 w$ B% \  H! S6 l1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
) J9 Q* _" i. x+ E3 G3 R3 E3 q2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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