【BOA 2014】江泽飞：我看ASCO 50年乳腺癌治疗进展

“2014年临床肿瘤学新进展学术研讨会暨 Best of ASCO Event in China（BOA）”会议于2014年7月11～12日在广州华钜君悦酒店盛大开幕。来自军事医学科学院附属307医院乳腺肿瘤科主任江泽飞教授在会议上带来了“50年乳腺癌治疗进展”的精彩讲座，江教授针对这50年来乳腺癌在外科、放射治疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等方面的进展进行了详细论述，幽默诙谐的语言获得在座专家和医生们的认可。医脉通整理了讲座的精华内容，以飨读者。
7 P+ b& v- n8 E  r: X5 C+ a, W9 b$ s

7 K1 h) p; @3 h1 c" ]/ i
2 [4 R! E2 I* p" X5 ~

4 t% U4 m+ M/ p7 a! e


$ \5 r% o: A# s
乳腺癌这50年的发展很迅速，从早期肿瘤的发现，早期诊断，基因检测，到现在的乳腺癌手术局部治疗和全身治疗的进步显而易见。现今乳腺癌的治疗理念已经不再是切的越来越大，而是改良根治术代替传统根治术，保留乳房手术已成为优先的选择，术前新辅助治疗使得以前不能保乳患者也有可能得以保乳。
% ]3 }( i! Z' H: u' n
6 R* o+ v* A/ P, X2 ?& R/ ]) u5 q


6 `) R6 a$ z, j+ p2 C  `  E乳腺癌外科治疗进展


2 V5 v8 d- ?5 P
( ^; I' q# Z* o# I4 T) g& q, a
; @, w% F7 i2 g50年乳腺外科治疗历史回顾，对于接受手术切除治疗的患者，原则上“切干净的前提下尽量少切一点”。那些接受大范围切除的长期存活的患者，幸运的是活下来，不幸的是因为大面积切除和腋窝清扫以后，她的生活质量很差。事实上，乳腺癌治疗从100多年前，坚持以“切干净”为主，总是要强调切的要彻底一点，但是研究发现所谓切的彻底不一定是治疗的更好，所以才有了后续不断的从根治、改良、保乳、重建和前哨这样“越切越少”的一个演变。

' s* Y; b; H: x  T/ R
4 J, k+ }0 W, x% c$ k' b
& m# t- v" }9 k, L" T5 ~7 e
) b+ J/ k: T8 i; P. L: {* i6 X' d3 l3 u对腋窝前哨淋巴结阴性的患者，有不再做腋窝清扫的这样一个严格的临床研究，这一设计提示准确的腋窝前哨淋巴结活检阴性的患者，能够代替腋窝淋巴结清扫，使得这类早期病人免于腋窝清扫。事实上腋窝前哨阳性的病人是否需要做腋窝清扫，回答“不是”。对于1～2个前哨转移的患者，不做清扫也可以，这来自于一项称为Z0011的临床试验，它研究前哨1～2个转移患者的总体生存和无复发事件，前哨和腋窝清扫组并没有差异。但需要指出的是，研究选择了一些肿瘤较小，并且接受保乳放疗的患者来做这样一些研究，因此该研究对临床实际操作提供的信息量是有限的。所以，解读文献要详细的认识当时的研究条件和入选标准，研究结论用于临床不可以断章取义。
3 L: j- M% b; B7 g9 J


! `1 C* `/ ^  `$ P; b
8 Y: M% u3 ^  P+ d) h另外提到新辅助病人是否可以前哨，当然可以，但是尽量在新辅助治疗前完成。也有学者提出，治疗前临床腋结阳性的患者，在新辅助后是否能用前哨淋巴结活检来代替腋窝清扫，也许可以判定治疗后的腋结状态，但是一定要明确地是，这类病人是腋结阳性的患者，如果新辅助治疗前穿刺已经证实的话，原则上应该做腋清扫术。
$ Z. [2 n3 P& l2 ^! ]+ z
9 ^3 [4 [$ G, }2 `& G# t
# h% ]* s7 t7 t5 m% `$ x
0 o! w- O* p) H9 t3 A
乳腺癌放射治疗的进展
5 D$ ?  Q5 o8 v$ O8 }



/ u, ?& t6 }5 c  y( O% u放射治疗50年的发展中，同样遵循提高疗效、降低毒性、快捷方便的原则。比如对于保乳放疗，现在的适形调强技术，会使乳腺得到均匀照射，周围的器官得到很好的保护。50年来乳腺癌放疗的进步就在于保乳+放疗替代全乳切除，前哨1～2个转移的保乳患者可以不再做腋窝清扫，而且全身治疗的进步使得患者生存期延长，放疗在乳腺癌综合治疗中也显得更为重要。
, F' U  L  x: `
4 ^/ |/ c  X' ^8 p. c( Y+ |# ^4 L1 b
' T; r. X8 v- q. y* q* S
5 ~/ `' k. b# C
乳腺癌全身治疗的进展

, D- o) Q/ A, \. d

) E# V5 `6 a8 }$ a8 r
; d# v1 l1 t9 T# t; V  ^; U( p5 U分类诊断的发展使得乳腺癌的全身系统治疗治疗更有针对性。 化学治疗进步，走过了从非蒽环到蒽环，到紫杉类，到新的化学药物，依然在乳腺癌临床实践中起到非常重要作用。
! Z  F0 L4 A" z% r# m; \  n

' c! A8 m* F8 W% i3 j8 t/ I# A

内分泌治疗从最早的卵巢切除，到肾上腺切除，到他莫西芬，芳香化酶抑制剂等药物用于临床。绝经后的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂已经成为内分泌的基本用药，mTOR抑制剂联合内分泌治疗起到逆转耐药的作用， CD4、6抑制剂在一线联合内分泌治疗可以提高疗效。
/ l, M0 s& b5 u# C" L7 s
4 P- m5 Y7 q1 @, |4 X

! d: C  D; p1 n$ `: H
  p6 Q& ?2 ?% Z  E# K$ ^4 E. W& y抗HER2治疗，从曲妥珠单抗，到阿帕替尼、帕妥珠单抗、TDM1，临床研究证明在HER2阳性患者中临床获益，所以50年的临床进展不仅仅是手术放疗的改善，更多的是来源于精细的诊断，精确的分类治疗，从而看到了死亡率的下降。

* d* ]( }9 a5 m' h. m! H" n4 s; s, ]

# S! x  d0 m' x* p
% j) `1 W! C) R; K0 J2 }6 S一个10年前治疗的病例，充分体现了国内学科治疗水平的进步和国际接轨的步伐。首诊肝、骨转移的Her2阳性患者，乳腺手术切除后，采取化疗联合靶向，随后维持治疗，同时根据病情发展联合局部骨放疗，肝脏介入化疗，脑部立体放疗，脑部外科手术，使得这位原先预期生存很短的HER2阳性晚期患者，现在已经活了超过10年。


$ X  }' |' T0 |) G( Z: z
( d/ G9 Z1 s, A2 |
从这例患者治疗的成功，引发我们对多学科综合治疗的重要性的思考。对于某一具体患者，先药物还是先手术，化疗联合化疗还是靶向治疗，何时开始维持治疗、如何维持、维持多久，更重要的是全程管理中局部和全身治疗在控制疾病中的作用地位。我们提倡和推广的乳腺癌全程管理理念，就是从一个简单的患者管理走向疾病管理和健康管理，以争取达到一种“一握患者手，终身成朋友”的医患共同抗癌之路。

- _, F# c) _( H/ Z/ P$ Y6 C
/ E+ u: C. P% S! p

% [$ k" R2 S. B- n- y% N. q1 K# M对于乳腺癌来说，全程管理分类治疗要体现在激素受体阳性、三阴性、HER2阳性不同类别的患者，在术前新辅助治疗、术后预防复发转移的辅助和复发转移解救治疗中，要求系列的分类治疗实施全程管理。现在国内外治疗指南和专家共识，都提倡针对不同的类别的患者合理选择化疗、内分泌和分子靶向治疗，并根据病人实际情况选择合适的联合还是单药。
  X, C: z1 @' G( X  O7 r4 M, L- y



$ p  h! u' E, O1 z晚期乳腺癌维持治疗的进展


* W$ [2 Y2 e2 `
- n9 p% X7 O0 v9 u$ p3 E" M4 l
9 ?- ^3 x4 M% q. [复发转移晚期病人治愈很难，治疗应该“细水长流，延年益寿”。维持治疗是一种临床需求也是一种管理策略，因为获得有效和维持疗效，是医患的共同目标。治疗到疾病进展是新药临床研究，为了考量研究药物和方案的最大可持续用药时间，用到毒性不能耐受可以结束研究，但患者面临下一步治疗问题，既然难以治愈，就应该好好维持，想法简单，做法就不要太复杂。

# }- r% m8 n( W; w7 i9 C8 s: J) S

- G! Z" J& M& x) g5 @6 `
在维持治疗方面，可以是联合有效后换药，但这严格上是后线解救治疗，不是严格意义的维持治疗。还可以是有效后继续联合治疗，但临床实践中是很多患者无法耐受长期的联合化疗。维持治疗的另一模式可以是联合治疗有效后的单药治疗，如含卡培他滨联合有效后的卡培他滨单药维持，这样获益病人可以有更长的疾病控制时间。CSCO组织的2000例全国多中心晚期乳腺癌维持治疗临床研究的数据已收集完毕，目的是观察晚期病人获得有效治疗以后，不同维持策略的临床获益。

  

乳腺癌术后辅助治疗的进展

1 |$ U! k5 B. K# B

- n3 O  q2 i/ N5 N2 O0 K
9 p9 v( R+ A: x) ^' U) U6 D2 g; i乳腺癌辅助治疗从AC、到TC、到 AC-T（H），现在已经建立起选择标准。乳腺癌内分泌治疗对于绝经后受体阳性患者，芳香化酶抑制剂可以初始用、可以换药、可以后续强化。绝经前患者是否采取以及如何进行卵巢抑制，抑制多长时间。TEXT和SOFT临床试验，的确解决了卵巢抑制下AI优于他莫西芬，这一结果可能会改变临床试验。到目前为止，绝经前受体阳性的患者标准治疗依然是三苯胺5～10年， 部分患者可以选择卵巢抑制剂联合他莫西芬，还可以选择卵巢抑制联合AI，所以需要从评估和平衡对患者的耐受性和经费考虑来选择合适策略。




HER2阳性的患者抗HER2治疗的确是一个影响思维改变行为。国内也已经制订了HER2阳性乳腺癌治疗的专家共识。 ALLTO试验给大家带来很大的震撼，因为它的确是一个很大的设计，涉及近10000例病例，花费巨大，挑战曲妥珠单抗一年的疗效，遗憾的是没有获得拉帕替尼更优的这样一个临床优势，试验中拉帕替尼联合曲妥珠单抗完成85%的患者仅占了60%。因此好药能坚持长期使用，才有可能让病人获益，就像内分泌治疗他莫昔芬，AI，曲妥珠单抗。如同有位同道说，肺癌领域的某一些治疗没有成功，可能跟这种临床设计有关，以及药物耐受性有关。


- b7 p' |8 A# ~  j
/ g1 M% b* y- k# B: _7 a. z# p( ^% b
后曲妥珠时代抗Her-2治疗
9 L' I' L8 P; |5 ]: y

8 Y  O1 {* v# ^" ~  T+ ^5 r( W0 p
! K+ s) Q: ^/ c+ @. S
曲妥珠单抗成为抗Her-2标准以后，后曲妥珠单抗治疗也值得思考，我们曾经对比曲妥珠单抗联合紫杉失败以后，拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合卡培他滨，得到的结果是换靶向药可能会更好一些。不过更好的药物TDM1已经超越了拉帕替尼联合卡培他滨。我们接诊过这样一个年轻患者，术后辅助治疗不太标准，复发转移后解救治疗经历了几乎指南推荐的所有化疗药物、内分泌药物和靶向药物，病情再度进展使用了TDM1，的确是看到了这个药物的神奇，两个星期以后达到了很好的缓解，但是4个周期以后肿瘤再次复发。因此，现在最需要的是提前发现哪些人是原发耐药，哪些人是获得性耐药，哪些可以逆转耐药，哪些可以延缓耐药。从目前来说，HER2阳性的病人在国际上可以接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，二线治疗是TDM1。但是在中国，耐药就可换用拉帕替尼，如果既往获益可以继续使用曲妥珠单抗。当然，我们希望TDM1的临床试验可以尽快开始，以给更多的患者争取更多机会。
( d! i1 l! v  Z" e' O

$ _$ n$ o* h( N; d. T
* z3 {+ D/ m% I' c
在全程管理分类治疗指导下，术前病人该手术手术，该药物治疗就药物治疗，复发转移的病人不要放弃，坚持就有希望，坚持就会有更多的机会，对于术后辅助治疗的病人，不要懈怠，争取治愈。
* D  o- S2 \6 m2 y: D

7 \& G+ r% L' S% D# T# b% J6 Z9 l
4 {- w/ a- y* s! w! z/ N3 Q  i" B2 Z. n