马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册
x
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑
( K6 _/ _" U6 ]; n) K' ?7 s. L
- i$ _% _- U5 h一、靶点介绍 # S4 V5 X) W1 z' U
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一，广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程，并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中，CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟，其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D－CDK4/6信号的上游，即阻断雌激素受体通路。 |
|
|
|
|
|
|
共2条精彩回复，最后回复于 2022-5-24 11:29
尚未签到
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑
: u: i8 y$ x9 m/ X! @& w) c# p& ~6 G9 e4 Y, _. x2 }
二、可用药物 + W4 A* A' T; ^- H' A2 W, a7 n
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。7 Y$ ^0 Z7 Q* Q1 |
* n: Y) Z8 e: n5 n( S5 \20 世纪 90 年代初，CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳，科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991，即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。$ a' h7 ~6 J7 M% W' e0 z
9 O# P6 ]. r2 D
瑞博西尼（Ribociclib）在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival，PFS)，且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。; A$ Y6 D' y% }5 t+ A! }0 N
3 |) I% d3 K6 A" \0 P' L
阿贝西利（Abemaciclib）结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明，Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖，这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制，为临床上降低药物副作用提供基础。[1] |3 j" Z: x3 @9 P3 ?4 o
, N2 C# Y9 M# g' j# @
- i+ {2 F1 h% }! b4 k图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
|
|
|
|
|
|
尚未签到
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
