超63%肺癌患者肿瘤显著缩小或消失，新型肺癌疫苗亮相！
作者：seacat癌症疫苗一直是大家关注的免疫疗法，在今年举行的美国癌症研究协会年会（AACR 2024）上，又有一款肺癌疫苗公布了临床数据，这种名为PDC*lung01的疫苗是一种同种异体疫苗，即是现成的货架产品，初步的临床数据显示PDC*lung01联合帕博利珠单抗（K药）治疗PD-L1≥50%且HLA-A*02阳性、驱动基因阴性未经全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者，客观缓解率达63.2%，中位无进展生存期达10.9个月。
图片来源：摄图网
细说癌症疫苗的不同类型
说起疫苗，大家的印象都是用来预防细菌或病毒感染的，但疫苗其实也可以用来对付癌症。癌症疫苗和其他疫苗一样都是通过训练人体的免疫系统来保护人的身体免受外来入侵者或构成威胁的异常细胞的侵害。癌症疫苗根据用途来分，主要有两种类型：预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗。
1、预防性癌症疫苗
首先说说预防性疫苗，大多数人都熟悉预防性疫苗，这是更传统的疫苗类型。它们可以增强身体抵御细菌和病毒等外来入侵者的自然能力。
众所周知的例子包括流感疫苗或新冠病毒疫苗。
那么“疫苗可以预防癌症吗？”
答案是“是的，有些可以。”
一些病毒诱导的癌症可以通过疫苗预防病毒感染来降低患癌症的风险。
典型的例子就是预防宫颈癌的HPV疫苗，通过预防HPV病毒感染降低宫颈癌风险。另一个例子就是乙肝疫苗也能减少乙肝感染诱发肝癌风险。
2、治疗性癌症疫苗
然而由于多数癌症的发病原因并不清晰，难以制作出预防性疫苗。而针对已经确诊的癌症的疫苗就是治疗性癌症疫苗。治疗性癌症疫苗使免疫系统暴露于与特定类型癌症相关的分子（称为抗原）。这些疫苗使免疫系统能够识别并消灭癌细胞。治疗性癌症疫苗由特定抗原与另一种称为佐剂的免疫系统触发剂组合而成。目前美国FDA已经批准了三种治疗性癌症疫苗，分别用于前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤。
制作疫苗需要抗原，癌症疫苗也一样，那根据抗原的来源，癌症疫苗也可以分两类：自体疫苗和同种异体疫苗。
自体疫苗是指抗原来源于患者自身的肿瘤细胞。这类疫苗抗原更个体化，更针对具体患者的肿瘤，但由于需要从患者自身的肿瘤组织提取抗原，因此制备的时间较长，费用也较高。
同种异体疫苗是指抗原来自相同物种的不同个体，简单说就是其他人的肿瘤，通常是提取某类癌症多数患者都共有的抗原。这类疫苗抗原虽然相对没有那么个体化，但它是批量生产的货架产品，只要有存货就能立即使用，不需要等待制备，而且由于批量生产，费用相对较低。
PDC*lung01针对7种抗原的同种异体，治疗性疫苗
PDC*lung01疫苗由一家法国-比利时公司PDC*line Pharma开发，是PDC*line平台衍生的肺癌治疗性疫苗，该疫苗由人PDC白血病起源HLA-A2+细胞系构成，这些细胞在增殖后，与7种非小细胞肺癌中经常表达的肿瘤相关抗原多肽（NY-ESO-1、MAGE-A3、MAGE-A4、Multi-MAGE-A、MUC1、Survivin和Melan-A）结合，抗原装载上这些细胞后，对它们进行辐射以阻止增殖，同时保护其功能。
一些临床前模型已经证实，该治疗性癌症疫苗能够在体外和体内激发和扩增多肽特异性CD8+ T细胞，并与抗PD-1治疗具有协同作用。简单来说就是在人PDC白血病起源HLA-A2+细胞系装载不同癌种的抗原就能构成相应的疫苗。
韩国公司 LG Chem Life Sciences已经获得PDC*lung01疫苗开发和商业化授权。
PDC*lung01疫苗联合K药，疗效优于历史数据
AACR 2024报道了评估PDC*lung01疫苗联合K药的安全性、免疫活性和临床疗效的2期研究部分。在这项Ⅰ/Ⅱ期研究中，HLA-A*02阳性非小细胞肺癌患者被分为4组：可手术Ⅱ/ⅢA期患者，在辅助治疗阶段标准治疗后接受低剂量（A1）或高剂量（A2）PDC*lung01治疗；PD-L1 TPS≥50%、驱动基因阴性的Ⅳ期非小细胞肺癌初治患者，连续接受低剂量（B1）或高剂量（B2）PDC*lung01与K药 200mg,每3周一次联合治疗。
PDC*lung01同时通过皮下注射和静脉注射途径给药，给药 6次。B2组评估了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。大会上口头报告了B2队列首批21例患者的初步疗效结果，以及38例患者的安全性。
注：HLA-A*02阳性可保证向CD8+T细胞呈递抗原，以及保持NK细胞正常杀伤活性，HLA-A*02阳性是通过血清抗体检测确定。
B2组38例患者大部分为吸烟者（21%）或既往有吸烟史（74%）、腺癌（74%），中位PD-L1表达为70%，小部分（16%）患者伴经治脑转移。
可评估疗效的 21例患者中，19例接受了至少5剂PDC*lung01治疗并进行了一次基线后影像学评估。中位随访12.5个月，19例患者的最佳客观缓解率（BOR）包括12例达到部分缓解（PR，63.2%）、7例疾病稳定（SD，36.8%），ORR为63.2%，其中7例患者肿瘤缩小超过50%，疾病控制率（DCR）为94.7%。9个月PFS率为52.1%，中位PFS为10.9个月。中位缓解持续时间（DoR）为9.49个月。
而在接受治疗的21例患者，ORR为57.1%，中位PFS为8.87个月。
图一疗效数据汇总，19例为接受了至少5剂疫苗患者，21例为所有接受疫苗治疗的患者比较免疫治疗初治、PD-L1≥50%患者，接受K药单药治疗的KEYNOTE-042研究的ORR和PFS数据，对比可发现，PDC*lung01联合K药的ORR和中位PFS在数值上均高于KEYNOTE-042研究数据。需要注意的是，本研究数据只是小样本量的初步数据，但是这些结果确实非常具有潜力。
图二 与KEYNOTE-042数据比较
在接受至少5剂疫苗的19例患者中， 部分缓解（6例）和疾病稳定的（6例）患者中都观察到了抗肿瘤CD8+ T细胞显著增加的免疫反应，提示疫苗的确激起了抗原特异性的免疫反应。未来对B2组42例患者的最终分析将提供更多免疫疗效结果。
图三 疫苗治疗多肽抗原特异性CD8+T细胞显著增加
疫苗安全性总体较好
B2组的38例患者中，治疗相关不良事件（TRAE）大多为1~2级。有1例治疗期间严重的TRAE，即第二剂疫苗时出现4级输注相关过敏反应，另有1例患者发生3级治疗不相关的AE（周围神经病变），这2例患者因此导致PDC*lung01停药（5%）。此外有13例患者出现严重AE。有1例在治疗后6个月发生严重的治疗相关AE，为3级免疫介导的脑病。
有3例患者因AE死亡，但被认为与治疗不相关：1例 呼吸困难（支架脱位）——不太可能相关1例心律失常 – 不相关1例免疫介导的肺炎 – 不太可能相关（非 TEAE）。
图四 B2组的安全性汇总
A1、A2组PDC*lung01单药治疗的安全性非常高，没有剂量限制性毒性，也没有≥3级AE。B1组，低剂量PDC*lung01联合K药则只有1例3级治疗相关AE。
图五 所有试验组的安全性汇总肺癌疫苗应用前景广阔
疫苗的主要作用是让免疫系统识别肿瘤，并激活免疫细胞，是肺癌免疫治疗的重要一环，目前PD-1/PD-L1单抗的疗效已达平台，需要通过联合治疗提高疗效，疫苗是理想的搭配药物。
除了用于晚期患者的治疗，疫苗更大的用途是用于可手术患者的围手术期治疗，可手术患者的免疫状态更好，疫苗更能激发免疫系统，手术将大量肿瘤细胞清除，也利于免疫系统持久压制微量肿瘤细胞，实现长久不复发。
PDC*lung01疫苗初步数据提示其可有效扩增抗原特异性CD8+T细胞，提示其有确切的免疫作用，期待未来有更全面的数据，尤其是可手术患者辅助治疗的数据，一旦该疫苗研发成功将会极大改变驱动基因阴性非小细胞肺癌治疗的局面。
参考文献AACR 2024: PDC*LINE PHARMA PRESENTS INTERIM CLINICAL RESULTS FROM LAST COHORT OF PATIENTS IN PHASE I/II TRIAL WITH PDC*LUNG01 CANCER VACCINEhttps://www.pdc-line-pharma.com/news/aacr-2024-pdcline-pharma-presents-interim-clinical-results-last-cohort-patients-phase-iii
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