详细总结丨晚期肺鳞癌多线用药合理选择
本帖最后由 小杨 于 2022-10-25 09:13 编辑作者：三叉戟烤熊
在鳞癌患者群里回答问题的时候，经常有朋友向我吐槽现身的频率太低，因为绝大部分晚期鳞癌患者都没有靶向药可用，多线治疗的时候经常陷入困境，甚至被告知最好放弃治疗。
面对这类诉苦，我也很无奈，因为在鳞癌的治疗中，经常面对的情况是：一线、二线相对固定，我说什么也没有太大作用，除了给大家科普一下药物副作用和处理方式，只能默默祝愿大家有个好运气；从三线开始，推荐治疗药物相对比较少，医生会同意使用超过标准或超过自己熟悉范围的药物可能性不高，经常是我建议大家和医生讨论的方案被断然拒绝，大家询问我造成的结果反而是把医患关系搞得更糟。
这个情况怎么解决呢？今天我尝试把晚期肺鳞癌多线用药中一些我认为合理的选择写出来，既是经验之谈，也从药理方面给出一些解释，希望大家能够找到合适的交流方式，在医生也没有太好办法的时候能够给治疗带来一线希望。
一鳞癌一二线的标准治疗
老生常谈的内容，但是考虑到可能有刚刚确诊的朋友对治疗还是一头雾水，还是要在这里简单说一下。
1.肺鳞癌的化疗，一线、二线，紫杉醇、吉西他滨互换。
如果一线选择了吉西他滨联合铂类或吉西他滨单药，二线就优先考虑紫杉醇联合铂类或紫杉醇单药，当然可能考虑多西他赛单药，少数有机会多西他赛联合铂类；而如果一线选择了紫杉醇联合铂类或紫杉醇单药，二线就选择吉西他滨联合铂类或吉西他滨单药。
普通紫杉醇、脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇、胶束紫杉醇都只是紫杉醇的不同剂型，在治疗选择中，先考虑用药是否用紫杉醇，再说选什么剂型。（更多关于紫杉醇的相关知识详见合集整理丨一文掌握紫杉醇重点知识）
在白蛋白紫杉醇用于肺癌之前，一线选择吉西他滨的更多，之后也就如大家所见，如今晚期肺鳞癌一线选择紫杉醇的更多。
2.免疫治疗改变部分人的化疗用药考虑
随着种类繁多的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗治疗（下文简称免疫治疗）在肺癌中各个阶段临床的完成，无靶向治疗的晚期非小细胞肺癌治疗的格局有所改变，具体到晚期鳞癌方面，免疫组化检测PD-L1的表达程度成为决定免疫治疗节点的关键因素：
（1）高表达一线选择单用免疫治疗，身体状态很好也可以联合化疗；
（2）低表达一线选择化疗联合免疫治疗，后续期望可以单用免疫维持治疗；
（3）无表达一线暂不选择免疫治疗，二线可考虑联合化疗、二线之后可考虑联合化疗或单用。
二免疫治疗是不是越早越好？
经常看到患者朋友们讨论的时候说“免疫治疗越早用越好，因为后面免疫力太差了，用了没效果”，不知道之句话的出处在哪，我直接给出我的回答，免疫治疗的使用节点应该符合下面两句话：
（1）不是越早越好，免疫力和治疗时间没有绝对关系，影响肿瘤相关免疫力（T淋巴细胞数量、比例和功能）最关键的因素是先天因素和胸腔放疗，选择免疫治疗要考虑的问题是副作用风险和有效率的关系，因此只有适合选择免疫治疗的患者应较早使用。
（2）不要放到最后，但原因和免疫力关系不大，而是从免疫治疗的疗效评估时间的考虑，普遍4-6次用药之后才能看到肿瘤缩小，如果无效可能要6次之后才能彻底放弃，多线治疗中没有这个等待时间，因此不适合优先选择免疫治疗的，也往往在二线或三线尝试免疫治疗。
三继发耐药，紫杉醇和多西他赛遵循“间隔使用”原则
在介绍化疗基础知识的书籍上，往往都有“紫杉醇与多西他赛没有交叉耐药”的描述，但是我不认为在紫杉醇继发耐药（所谓继发耐药是指先有效后在使用过程中复查发现又耐药）之后立即选择多西他赛是一个好的选择，紫杉醇原发耐药（首次评估即无效）则可以考虑。
因此，如果一线二线用药顺序是紫杉醇-吉西他滨，接下来三线则可以优先考虑多西他赛，而顺序是吉西他滨-紫杉醇，紫杉醇又在有效之后继发耐药，三线选择多西他赛的有效机会就相对低了一些，这个“间隔使用”原则还可以推广到其他后线化疗药上。
原发耐药可以换用是因为“没有交叉耐药”，多西他赛在细胞内浓度是普通紫杉醇的三倍，那么继发耐药怎么了呢？
继发耐药往往是肿瘤自身产生了不以化疗药物作用的分裂时段作为“限速”关键的因素，落到紫杉醇、多西他赛这类抗微管化疗药激发耐药，其实作用于细胞分裂同一时段的还有长春瑞滨，就可以理解为肿瘤在化疗药进入体内的时间段里，在有丝分裂末期涉及微管作为“限速”的肿瘤细胞比例低。
对于绝大多数人来说，非小细胞肺癌的化疗从来都是抑制分裂程度和肿瘤分裂速度的动态比较，在一个用药时段内，抑制的效果强于休息时间中新生肿瘤的速度，化疗就能够起到抑制作用，累积两次用药的效果就可以在复查评估看到肿瘤的缩小或稳定。
化疗药物究竟有哪些作用期和类型的区分呢？我们看下表（别紧张，只需要高中生物知识就能看懂）。
四不是依托泊苷选择了小细胞，而是小细胞选择了依托泊苷
拓扑异构酶抑制剂依托泊苷，提起晚期肺鳞癌使用这个药物，很多做了基础功课的朋友会疑惑“这不是小细胞肺癌的药吗”。
实际上，小细胞肺癌患者尝试依托泊苷作为一线化疗药物的有效率很高，可也没有“独霸”此药，依托泊苷不是专为小细胞肺癌发明的药物。
大家如果以“依托泊苷”和“非小细胞肺癌”为关键词搜索，可以找到大量的研究证实依托泊苷可以在非小细胞肺癌多线使用，有效性和安全性都被认可，并且可以作为非小细胞肺癌同步放化疗的一个优先考虑方案，只是在晚期肺鳞癌一线、二线的对比中，有效率低于紫杉醇、吉西他滨。
依托泊苷在肺鳞癌的三线或更靠后的治疗中选择有什么优势呢？结合上图，吉西他滨是抗代谢药物，紫杉醇和多西他赛是抗微管药物，选择依托泊苷可以回避已经耐药的化疗药物类型，更有可能“砸中”肿瘤细胞关键限速分裂时期。
五长春瑞滨在肺鳞癌中的使用很受限
由于与紫杉醇、多西他赛作用于细胞分裂中的同一时间段，尽管作用机理略有不同，但是在晚期肺鳞癌的治疗过程中，考虑“间隔原则”，可以使用长春瑞滨的机会仍旧不多。
在出现口服剂型的长春瑞滨之后，目前可以在其他晚期多线治疗的联合治疗考虑使用，尤其是尝试小分子抗血管靶向药评估仅为稳定的情况下。
六替吉奥用于晚期肺鳞癌的维持治疗
不同于晚期肺腺癌维持治疗中有高效低毒的培美曲塞，晚期肺鳞癌如果没有免疫维持治疗的机会，不适合维持治疗的吉西他滨、紫杉醇、多西他赛都在治疗达到“预测身体极限”的情况下需要考虑主动停药，停了之后怎么办呢？
尝试换药维持治疗中，口服药替吉奥是一个比较好的选择。可能有些朋友又会疑惑“这不是胃癌、肠癌的药吗”，前面介绍依托泊苷的时候已经说过类似的情况了，尤其是多线治疗的时候“别计较你的、我的，你的也是我的”。
七小分子抗血管靶向药回避禁忌，评估风险
晚期肺鳞癌的多线治疗中，想到安罗替尼、阿帕替尼两个小分子抗血管靶向药是常规必修内容，想到卡博替尼、仑伐替尼也不算超纲，关键是几个禁止使用的基础情况需要掌握，包括控制不佳的高血压、正在出血、当前有血栓或正在用抗凝药。
还有一个必须交给医生看片子的时候问的问题——病灶位置是否使用小分子抗血管靶向药高风险，必须耐心倾听并比较几个方案的有效性和风险之后给出用药排序，切不可任性摆出“不想化疗”的姿态迫使医生只能选择在鳞癌中风险较高的小分子抗血管靶向药。
八新免疫检查点抑制剂与双免疫药物
在大家熟悉的PD-1/PD-L1单抗之外，免疫治疗中还有一个药物已上市的类型CTLA-4单抗，以及大量的还未上市的药物涉及一些大多数朋友不熟的免疫检查点，像TGF-β，S15，TIGIT等，这些药物的尝试都需要看是否符合某个正在进行的临床试验。
双免疫检查点的治疗有两个思路，一个是已上市PD-1联合CTLA-4单抗，另一个是单药双免疫检查点，由于目前绝大多数医生并没有使用此类治疗的经验，所以即使有已上市药物，还是建议考虑此类治疗的朋友优先关注临床试验。
九阿法替尼盲试
阿法替尼用于EGFR阴性或未知的晚期鳞癌二线或三线早已是常规，但是本文自然要带给大家一些来自药物机理与在网上观察中的新鲜信息。
尽管一些阿法替尼有效的鳞癌患者很明确基因检测没有查到EGFR常见或罕见的敏感型突变，但是相关研究发现药物有效患者往往伴有EGFR的过表达，这就给出了一个提示，如果肿瘤有EGFR的过表达，还需要借助淋巴细胞的免疫识别障碍来“掩饰”自己吗？绝大多数肿瘤细胞也是“主修一个专业”。
因此，如果在过去的治疗过程中，明确免疫治疗原发耐药，在没有间质性肺炎的情况下，可以考虑优先盲试阿法替尼，如果免疫治疗曾经明确有效，阿法替尼尽量排在几个多线可选化疗药物的后面。
免疫治疗地位的确定是近些年的重大突破，确实给被靶向治疗关在门外的大多数晚期肺鳞癌患者提供了一扇需要考察能否翻过的窗，这个“考察”就是PD-L1免疫表达决定免疫治疗的用药节点，鞋子是不是合适只有脚知道，不是新鞋就一定舒服，避免新药的滥用任重而道远。
与此同时，即使是免疫获益或预计可以优先使用免疫治疗的朋友也要面对潜在的耐药问题，那么后线治疗的用药选择难题依旧摆在面前。
本文着重给大家介绍了一些可以在晚期肺鳞癌多线治疗中可以考虑的药物以及一些合理的使用方式，但是具体的选择还需要大家在关键时候尽可能争取到和主管医生交流的机会，提前把可用药物的相关资料准备好，让医生的“学习积极性”也被调动起来，只为能够选择一个积极而合理的治疗方案。
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